不妊治療・顕微授精・体外受精など高度生殖医療

最先端不妊治療ー不妊症の治療

不妊症の一般的治療方法について解説するとともに、木場公園クリニックにおける不妊症の治療方法についてご説明いたします。

排卵因子による不妊症の場合

セキソビット-hCG療法、またはクロミフェン-hCG療法を6周期実施した後、妊娠しなければhMG-hCG療法を3〜6周期行います。それでも妊娠しなければ、hMG-hCG-人工授精を6周期行います。人工授精を行っても妊娠しないときは、腹腔鏡検査または体外受精を行います。

最近は体外受精の成績が非常に高くなり、胚移植を1回実施すると約50％の人が妊娠することが出来るようになったため、腹腔鏡検査を行わないで、体外受精を行うケースも増えてきました。

原則的にはセキソビット1日6錠5日間から開始、クロミフェンも1日1錠5日間から開始しますが、卵胞（卵子が入っている袋）が大きくならないときは、2錠3錠と増量していきます。それでも卵胞が大きくならないときには、hMGを追加するときもあります。

また、クロミフェン療法中に排卵直前の頚管粘液の量が少なくなったり、子宮内膜が薄くなったりするなどの副作用が強く出る場合には、少しだけhMGを追加する場合もあります。それでもよくならないときには、hMGに早めに切り換えます。

hMGも最初75単位から開始しますが、無効なときは150単位、225単位、300単位、450単位と増量していきます。

シクロフェニル（セキソビット）

1. 非常に弱い排卵誘発剤です。
2. 通常は、月経周期の5日目から1日6錠づつを5日間内服します。
3. セキソビット6錠は、クロミッド（セロフェン）1錠よりも弱いとされています。
4. セキソビットには、クロミッド（セロフェン）に見られるような、頚管粘液が少なくなったり子宮内膜が薄くなるなどの副作用はありません。
5. 多胎妊娠が起こることは、非常にまれです。
6. 薬の副作用には、卵巣過剰刺激症候群があります。

クロミフェン(クロミッド、セロフェン)

1. 弱いエストロゲン作用を持つお薬で、視床下部で卵巣から分泌されているエストロゲンの作用を押さえて、視床下部から出ているGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）および下垂体から分泌されているFSH（卵胞刺激ホルモン）とLH（黄体化ホルモン）の分泌を促進して排卵を促す作用を持っています。
2. 通常は、月経周期の5日目から1日1錠ずつを5日間内服し、効果がなければ2錠、3錠と増量します。患者様によっては2錠から開始する方もいます。
3. 自然周期よりもクロミフェン周期では排卵するときの卵胞の大きさが大きく、平均28mmで排卵します。
4. 欠点としては、排卵時の頸管粘液の量が少なくなったり、子宮の内膜が厚くならず月経の量が少なくなったりします。
5. 多胎妊娠が起こる確率は約6%で、そのほとんどは双子です。
6. 薬の副作用には、卵巣過剰刺激症候群があります。

hMG製剤
(ヒュメゴン,パーゴナル,ゴナドリール,パーゴグリーン,hMGフジ,hMG日研,フェルティノームP)

1. きわめて強力な排卵誘発剤で、閉経後の更年期女性の尿から作られています
2. FSH以外にLHが多めに含まれているものと少なめに含まれているものがあります。
3. 通常75単位を月経周期の3日目〜5日目から注射開始し、主席平均卵胞径が18〜20mmになったら、hCG5000単位を筋注し排卵を起こします。
4. 双子以上の多胎妊娠になる確率は約20%で、3胎（三つ子）以上になることもあります。
5. もっとも気をつけなければいけない副作用は、卵巣過剰刺激症候群です。

卵巣過剰刺激症候群とは？

多数の卵胞が大きくなってくるために卵巣が腫れ、ひどいときは腹水や胸水がたまり、尿量が減ったり、腹水は血管から漏れ出てくるために、血液の流れが悪くなって血栓症をおこすことがあり、時には命に関わる疾患です。
しかし、私は注射の量や間隔をコントロールすればある程度は予防することができると考えています。この疾患は、年齢の若い方や多嚢胞性卵巣症候群の方で起こりやすくなります。hMGの注射後、お腹が腫れてきたり、尿の量が減ってきたらすぐに病院を受診してください。

ドパミンアゴニスト療法(パーロデル,テルロン)

1. プロラクチンは下垂体から分泌されている乳汁を出しなさいという指令を出しているホルモンで、本来は分娩後の赤ちゃんに乳汁をあげているお母さんに大量に出ているホルモンです。
2. ドパミンアゴニストはプロラクチンの分泌を抑える作用があります。
3. 通常1日1錠から開始します。
4. 副作用として悪心、嘔吐があるため、投与の最初は1錠を半分に割っていただいて約4日間ぐらい体を慣らしてから1錠ずつ内服をしていただきます。

hCG製剤

1. LH（黄体化ホルモン）に似た作用をしたホルモンで成熟した卵胞に破れなさいと指令するのに使用したり、排卵後にできる黄体の機能を維持するのに使用します
2. 通常は、卵胞を排卵させるために使用するときは、5000単位を使用しますが、10000単位またはそれ以上を使用するときもあります。しかし、多数の卵胞が成熟しているときにhCGを使用すると卵巣過剰刺激症候群になることがあるため慎重に使用しなければなりません。

漢方療法

1. 温経湯
   視床下部や下垂体からのゴナドトロピンの分泌を促進する作用があります。
2. 当帰しゃく薬散
   視床下部や下垂体からのゴナドトロピンの分泌を促進し、卵巣からのプロゲステロンの分泌を促進します。
3. しゃく薬甘草湯
   下垂体から分泌しているプロラクチンを低下させ、卵巣からのテストステロンの分泌を低下させます。高プロラクチン血症の患者様で、パーロデルやテルロンが嘔吐などの副作用が強くて内服できない場合に使用します。

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卵管因子による不妊症の場合

子宮鏡下選択的卵管通水

1. 子宮鏡下選択的卵管通水とは、子宮鏡下に約1cmの細いチューブを子宮側の卵管口から約1cm挿入し、生理食塩水を注入する方法で、卵管の間質部閉塞がある方に行います。
2. 機能的閉塞（実際には卵管が閉塞していないのに、子宮卵管造影では閉塞パターンを示すもの）の鑑別や同時にごく小さな癒着や異物による閉塞は取り除くことができます。
3. 実際には卵管閉塞があると、生理食塩水が卵管口から逆流したり、生理食塩水を注入する注射器に強い抵抗があります。
4. うまくこの方法で卵管が通過したときには、早めに子宮卵管造影を行います。
5. 卵管が通過しなかった場合に患者様とよく相談をして、片方の卵管のみが閉塞している場合には、そのまま一般不妊症の治療を行ったり、また両方の卵管が閉塞している時には、卵管鏡下卵管形成法、顕微鏡下の卵管吻合術、体外受精の治療を行います。閉塞している卵管の部位や患者様の年令や御希望によっても、治療の方法は変わります。

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子宮因子による不妊症の場合

子宮筋腫

1. 子宮筋腫は、子宮筋腫が発生している位置や大きさによって治療の方針を決定します。

子宮奇形

1. 中隔子宮は、レゼクトスコープを用いて中隔の切除を実施します。
2. その他の子宮奇形については、その奇形が不妊症と関連があるかどうかをよく検討した後、ご希望がある方には子宮形成術を行います。
3. 出血が認められた方は、第一度無月経と診断します。出血が認められなかった方は、EP testを行います。

子宮内膜ポリープ

1. 子宮内膜ポリープは、単発性の時は、子宮鏡下にポリープ摘出術を行います。多発性の時は、子宮内膜全面掻爬術を行います。

子宮内腔癒着症

1. 子宮鏡で確定診断した後、レゼクトスコープを実施し、電気メスによる切開を行って癒着をはがし、子宮腔内に避妊用リング（FD-1）を挿入して再癒着を予防し、カウフマン療法を3周期行います。

子宮内膜症

1. 子宮内膜症の疑いがある症例には、原則的に腹腔鏡による診断、治療をします。（しかし、症例の年齢や希望によっては腹腔鏡は実施しない場合もあります。）
2. 薬物療法では、子宮内膜症病変を根治することができません。
3. 薬物療法終了後6〜12ヶ月で妊娠へ

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人工授精

男性から射精された精子を、細いチューブを使って子宮腔内に入れることを人工授精（IUI=Intra Uterine Insemination）といいます。人工授精には、夫の精子を使用するAIH（Artificial Insemination by Husband)と、提供者の精子を使用するAID（Artificial Insemination by Donor)の2種類あり、一般的には夫の精子を使用するAIHを指します。

精液中には雑菌が存在することもあります。射出された精液をそのまま子宮腔に入れたのでは、卵管に感染をおこして卵管閉塞の原因になることもありますので、洗浄した精液を用いた人工授精を行っています。

精子濃度の少ない方、精子の運動性の悪い方、精液量の少ない方、逆行性射精の方、勃起不全がありうまく夫婦生活が行えないがマスターベーションでは射精できる方が人工授精の対象になります。

当院におけるIUIの各項目別妊娠率

IUIは簡便でかつlow costな不妊症治療の有効な一手法です。しかしその適応や過排卵刺激併用の効果、ARTにstep upするまでの周期数など、IUI実施時の治療指針には施設毎の差異が大きくでます。そこで当院における開院以来約2年間のIUIについてretrospectiveに解析してみました。

【方法】

対象は1999年1月から2001年1月までに不妊症カップル365症例に実施したIUI1048周期です。妻の平均年齢は32.8±4.0才（21-45）。症例あたりのIUI実施回数は平均3.5回（1回〜6回）。卵巣刺激は自然療法、クロミフェン（CC)療法、CC-hMG併用療法、FSH/hMG療法を行いました。IUIのタイミングは超音波検査と尿中LH測定で決定しています。

【結果】

1048周期中105周期（10.0%）に妊娠が成立し、そのうち22/105（21.0%）が流産となりました。つぎに各項目別の妊娠率を示します。

項目		妊娠率（周期当り）
妻の年齢別（才）	25未満	1/13（7.7%）
	25以上30未満	24/168（14.3%）
	30以上35未満	51/519（9.8%）
	35以上40未満	27/305（8.9%）
	40以上	2/43（4.7%）
不妊原因別	性機能障害	2/32（6.3%）
	男性因子	27/325（8.3%）
	頚管因子	10/117（8.5%）
	子宮因子	1/54（1.9%）
	卵管因子	6/52（11.5%）
	排卵因子	17/84（20.2%）
	子宮内膜症	6/68（8.8%）
	免疫因子	0/4（0%）
	原因不明	34/306（11.1%）
	その他	2/6（33.3%）
精液処理前の総運動精子数　 (TMSC)(×100万)別	5未満	1/40（2.5%）
	5以上20未満	2/99（2.0%）
	20以上50未満	20/204（9.8%）
	50以上	82/705（11.6%）
精液処理後のTMSC (×100万)別	5未満	10/181（5.5%）
	5以上20未満	34/313（10.9%）
	20以上50未満	33/297（11.1%）
	50以上	28/257（10.9%）
卵巣刺激別	自然療法	6/104（5.8%）
	クロミッド療法	27/303（8.9%）
	クロミッド-HMG併用療法	10/109（9.2%）
	HMG療法	62/532（11.7%）

【結論】

年齢毎、原因毎に患者様を的確に個別化させていただき、過排卵の方法を決定してIUIを実施することが必要です。
またARTへのstep upにはTMSC（総運動精子数）が良い指標となることが考えられます。

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体外受精（IVF）

体外受精とは、1978年にイギリスの産婦人科医であったステプトウ博士と研究者であるエドワード博士によって初めて成功した技術で、その時に妊娠したルイーズちゃんという名前の子供はもう28歳になっています。

まず、奥様には感染症（エイズ、B型肝炎、梅毒、Ｃ型肝炎、将来白血病になるかもしれないといわれているウイルスの検査）、血液型、貧血の検査、出血凝固系検査、クラミジア検査、抗核抗体、抗精子抗体などの免疫系の検査、甲状腺のホルモン検査を行います。

一方、旦那様には精液検査、精液培養、クルーガーテスト、抗精子抗体検査、感染症検査を行います。

次に、前周期の月経開始日の５日目より、ピル（プラノバール）を、14〜28日間内服していただきます。前周期の月経が終了したら、子宮膣部と膣の細菌培養を行い、ピル終了日の2日前より、排卵をコントロールするために、本来子宮内膜症の治療薬であるスプレキュアを使用します。

また次に、実際に胚移植時に使用するカテーテルを用いて、子宮の長さ、カテーテルを進める方向、カテーテルの種類を決めておきます。この時に胚移植のカテーテルの挿入が困難な方には、子宮鏡または子宮頚管の拡張を行います。

次に、月経開始後3〜6日目頃から、直前のホルモン検査の結果や卵巣内の小卵胞の数によって、hMGの注射の種類と量を決めて、hMGの注射を毎日開始します。

hMG注射開始後4日目から毎日行います。hMGの注射を7〜9日間行って、2番目に大きい卵胞の大きさが18mmになったら、スプレキュアとhMGの使用をやめて、hCGを10,000単位、筋肉注射します。

HCG投与後、約34〜36時間後に採卵を行います。

採卵は膣内を暖かい生理食塩水でよく洗浄した後、麻酔をかけて経膣超音波をしながら膣から針を刺して卵巣内の卵胞から卵を採取します。

採卵した卵は、卵のまわりについている血液などの付着物をとるために培養液の中でよく洗って、37度のインキュベーターの中で前培養しておきます。

一方、採精室で採取した精液は十分に液化した後、精子懸濁液を作成してスイムアップと呼ばれる方法で運動性の良好な質のいい精子のみを集めます。

次に集めた精子を卵の入っているディッシュに入れて受精をさせます。翌日、卵丘細胞をはがして、受精しているかどうかを判定します。またインキュベーターの中で培養を続けます。

2日間培養すると、受精卵は分割して8分割ぐらいの胚になります。

その胚の中で良好な胚を2個子宮腔内にそっと戻します。胚を子宮に戻すことをET（Embryo transｆer）と呼びます。

体外受精後は黄体機能を維持するために黄体ホルモンであるプロゲステロンを膣坐薬または筋肉注射を投与します。

エストロゲンの値も、排卵後は低下しているため、排卵後１週間後から、エストラーナ（エストロゲンの貼り薬）を使用します。

胚移植（ET）2週間後に妊娠判定を行います。

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顕微授精

顕微授精には、透明体部分切開法（PZD）、囲卵腔内精子注入法（SUZI）、卵細胞質内精子注入法（ICSI）がありますが、現在行われているのは卵細胞質内精子注入法（ICSI）です。

ICSIは、1992年にベルギーで開発された方法で、卵細胞の中に直接針を使って、精子を一匹注入する方法です、ICSIでは、高度の乏精子症や精子無力症の症例、また精巣内にごくわずかしか精子がいない症例でも妊娠・分娩が可能になりました。

ICSIを用いると、射精精子、精巣上体精子、精巣精子どこの精子を用いても受精率、分割率、妊娠率にほとんど差はありません。

体外受精と違う点は、卵を採取した後、ヒアルロニダーゼという酵素で、卵のまわりの卵丘細胞を取り除き卵を裸にします。

次に、精子をPVPと呼ばれる精子の動きを少なくする粘張性のある液の中に混ぜて、その中でインジェクションニードルで精子の動きを止めた後、インジェクションニードルの中に精子を吸引して入れます。次にホールディングピペットで卵を固定して、インジェクションニードルを卵に刺して、精子を一匹注入します。

体外受精や顕微授精を成功させるキーポイント！

ART（体外受精・顕微授精）の成績の影響を及ぼす大きな6つの柱には、ART実施前の検査、ovarian reserveを評価した適切な卵巣刺激、採卵、Laboratory work (Quality Control, Quality Assurance) 、胚の選別と胚移植、黄体補充があります。この柱のどの部分が悪くても良好な妊娠率を得ることができません。

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胚凍結・胚融解

どんな時に胚の凍結を行うのか？

1回の胚移植で戻す胚の数は、2個までですので、残りの胚はご希望があれば凍結しておきます。また採卵個数が15個以上の時、卵巣過剰刺激症候群の発生が予測される時、子宮内膜が薄い時などにも胚凍結を行います。

胚凍結はいつ行うのでしょうか？

培養1日目、3日目、5日目、6日目に胚の凍結を行っていますが、基本的には胚を5日目まで培養し、良好な胚盤胞があれば培養5日目、6日目に凍結を行います。培養1日目、3日目の凍結は主に採卵数の少ない卵巣機能が低下している方や、培養3日目に数回移植をしても着床しない方に凍結を行っています。

胚はどのように凍結するのでしょうか？

そのまま胚を凍結すると細胞が破壊されてしまうため、凍結保存剤の中に胚を入れて凍結を行います。培養1日目の前核期胚、培養3日目の分割期胚は緩慢凍結法で凍結を実施します。細いストローの中に凍結保存剤と共に胚を入れ、プログラムフリーザーという凍結を行う機械を用いて徐々に温度下げながら胚を凍結していきます。培養5日目と6日目の胚盤胞はVitrification法という急速凍結法で凍結を実施します。濃い濃度の凍結保存剤の中に胚盤胞を入れて、クライオループの上に胚盤胞を乗せます。それを液体窒素（-196℃）に直接浸けて凍結します（図1参照）。

凍結した胚はどうやって溶かすのでしょうか？

緩慢凍結法では、30℃のお湯の中で急速に融解した後、徐々に凍結保存剤を薄めていきます。Vitrification法では、37℃の凍結保護剤の入った培養液の中に胚盤胞の乗ったクライオループを直接浸けて、急速に融解し、徐々に凍結保存剤を薄めていきます。凍結した胚には、酸性タイロード液を用いて透明帯開口法を全例実施します。凍結により硬くなった透明帯に穴を開け、より着床しやすい状態にします（図2参照）。表1は当院でVitrification法により凍結した胚盤胞を融解後、透明帯開口法を実施しなかった症例と実施した症例での成績の比較です。このように、透明帯開口法を実施した方が有意に着床率が高くなっているのがお分かりいただけると思います。

2001年8月〜2003年12月までの成績（表1：木場公園クリニック）

	透明帯開口法(-)	透明帯開口法(+)	P-value
平均移植胚数	1.7±0.7	1.7±0.5	NS
生存率	83.1%(113/136)	87.8%(130/148)	NS
臨床妊娠率(FHM)	43.8%(21/48)	52.5%(31/59)	NS
着床率	31.3%(26/83)	48.5%(48/99)	P<0.05

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胚盤胞培養

胚盤胞移植とは？

通常、胚移植というものは採卵後2〜3日目に行っていますが、採卵後5〜6日目まで胚を着床直前の胚盤胞まで培養してから子宮腔内に移植する方法です。

利点は？

着床直前の胚盤胞を子宮腔内に移植することで、より生理的に近い状態の胚を戻すことができ、着床率が上がります。着床率が上がることで、移植する胚の数を2個までに減らすことができ、多胎妊娠の予防にもつながります。
このような利点がありながら、この胚盤胞移植は実際にはあまり行われていませんでした。今までは胚が胚盤胞まで成長する率が低かったためです。しかし現在では、従来の卵の培養に使用していた培養液とは組成の違う液を使用することにより、その確率が上がってきたので、よく行われるようになりました。

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月経血培養

結核にかかったことのある方、または結核感染の疑いのある方には月経血を培養して結核菌の有無を検査します。

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子宮内膜組織検査

黄体期（高温相）の中期に、子宮腔内に組織を採取するための細い棒を挿入して、子宮体部の内膜をほんのわずかだけ採取して子宮内膜の日付を調べます。
子宮内膜の日付が2日以上遅れていると黄体機能不全と診断します。

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子宮鏡

子宮鏡とは、子宮腔内に直径3mmの非常に細い内視鏡をいれて水を流して、子宮腔を膨らませながら、子宮腔を観察する検査です。ほとんどの方が麻酔をかけないで行える検査です。
子宮内膜ポリープ、粘膜下子宮筋腫、子宮腔癒着症、卵管口の状態を観察することができます。

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通水下超音波検査

子宮腔内に少量の滅菌水を注入して、経膣超音波下に子宮内腔の状態を調べる検査です。
子宮体部ポリープや粘膜下子宮筋腫の診断を行うことができます。
外来で簡単に実施することができ、経膣超音波検査のみでは子宮内膜が肥厚しているだけなのかポリープがあるのか、または粘膜下筋腫なのか筋層内筋腫なのか診断しずらい時に非常に有用な検査です。

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腹腔鏡検査

腹腔鏡検査とは、全身麻酔をかけておへその下から非常に細いカメラを入れて、お腹の中を調べる検査です。お腹の中に癒着があるとそれをはがしたり、卵巣嚢腫の核出術、子宮筋腫の核出術や卵管開口術を行うこともできます。

【検査及び手術適応】
1. 子宮内膜症またはその疑いがある場合
2. 子宮卵管造影で異常があった場合（卵管閉塞、卵管さい癒着、子宮奇形）
3. クラミジアなどの骨盤感染症の診断（急性期を除く）
4. 多嚢胞性卵巣症候群の治療
5. 原発性無月経または早期閉経症の卵巣生検
6. 原因不明不妊症（機能性不妊症）
7. 長期不妊症
8. 卵巣嚢腫
9. 子宮筋腫

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クラミジア検査

クラミジア感染症とは、性行為感染症の一つで卵管性不妊症の約半数がクラミジア感染症が原因です。
検査法には、子宮頸部を綿棒で擦過するクラミジア抗原検査と血清中の抗クラミジア抗体検査（IgA, IgG,IgM)があります。

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Miller-Korzrock test

排卵日に採取した頸管粘液と精液をスライドガラス上で接触させ、接触部分を観察する検査です。
頸管粘液内に精液が進入したときは正常とします。

頸管粘液中に抗精子抗体が存在すると、頸管粘液内に精子は進入しなかったり、接触面で精子の振り子様運動が認められたり、たとえ頸管粘液内に精子が進入しても動きが遅かったりします。

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MRI検査

MRI検査（磁気共鳴像）とは、X線を使用しないでCTスキャンと同じような像を鮮明に映し出すことができる検査です。
子宮筋腫や卵巣腫瘍の時などに実施します。

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